En passant la frontière de l’État, la Route 66 traverse le désert de Mojave en prenant le nom de « National Old Trails Highway », que la route initiale portait avant que le système d’appellation numérique ne soit adopté pour le réseau routier, à la fin des années 1920.

Jusqu’à Barstow, la route est à peu près déserte et les noms d’anciennes villes, devenues pour la plupart fantômes semblent peu appropriés au milieu des 15 000 km2 de désert environnant.